糖佳雅（onglyza沙格列汀saxagliptin）
作者：香港亚博AG娱乐大药房
发布时间：2018-09-21
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【药品名称】糖佳雅
【通用名称】沙格列汀
【英文名称】onglyza
【中文拼音】saxagliptin
【目录】
第1页 【功能与主治】、【型号与规格】、【用法与用量】
第2页 【临床研究】、【注意事项】
第3页 【不良反应及禁忌】、【孕妇用药】、【儿童用药】
第4页 【药品相互作用】、【生产厂家】
【功能与主治】
糖佳雅（onglyza沙格列汀saxagliptin）种高效二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4）抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，从而调节血糖。
糖佳雅（onglyza沙格列汀saxagliptin）适用于成年2型糖尿病患者和运动辅助治疗改善血糖控制。
【型号与规格】
5mg/28片装。
【用法与用量】
推荐剂量为每天1至2片（2.5mg~5mg），饭前服用。
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【目录】
第1页 【功能与主治】、【型号与规格】、【用法与用量】
第2页 【临床研究】、【注意事项】
第3页 【不良反应及禁忌】、【孕妇用药】、【儿童用药】
第4页 【药品相互作用】、【生产厂家】
#p#
【临床研究】
进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用。
在亚洲人群开展了沙格列汀单药治疗及与二甲双胍联合治疗的试验。
单药治疗
在全球的沙格列汀单药试验中，共有 766 例经饮食和运动治疗后血糖控制不佳（7%≤A1C≤10%）的 2 型糖尿病患者参与的 2 项为期 24 周、双盲、安慰剂对照的临床试验，该试验用以评价沙格列汀单药治疗的安全性和有效性。
第 1 项试验中，患者经历 2 周饮食控制、锻炼和安慰剂的单盲导入期后，401 例患者随机接受沙格列汀 2.5mg、5mg、10mg 或安慰剂治疗。试验期间，未达到规定的血糖标准的患者在安慰剂或沙格列汀治疗的基础上加用二甲双胍进行补救治疗。接受补救治疗的患者在补救治疗前需要进行药物疗效的评价。不允许调整沙格列汀剂量。
与对照组相比，沙格列汀 2.5mg/天和 5mg/天治疗后糖化血红蛋白（A1C）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）指标均发生显著变化（表 3）。由于血糖控制不足而中止治疗或需要接受补救治疗以达到规定血糖标准的患者比例，在沙格列汀 2.5mg治疗组中为16%，5mg治疗组为20%，安慰剂组为 26%。
表 3: 沙格列汀单药治疗 2 型糖尿病患者的安慰剂对照研究，第 24周时的血糖参数*
疗效参数 沙格列汀，2.5mg，N=102 沙格列汀 ，5mg ，N=106 安慰剂 ，N=95
糖化血红蛋白（%） N=100 N=103 N=92
基线（均值） 7.9 8.0 7.9
与基线相比的变化值（校正均数@） -0.4 -0.5 +0.2
与安慰剂相比的差异值（校正均数） -0.6 ++ -0.6++
95%置信区间 （-0.9，-0.3） （-0.9，-0.4）
A1C<7%的患者比例 35%（35/100） 38%§（39/103） 24%（22/92）
空腹血糖（mg/dL） N=101 N=105 N=92
基线（均值） 178 171 172
与基线相比的变化值（校正均数@） -15 -9 +6
与安慰剂相比的差异值（校正均数） -21§ -15§
95%置信区间 （-31，-10） （-25，-4）
餐后 2h血糖（mg/dL） N=78 N=84 N=71
基线（均值） 279 278 283
与基线相比的变化值（校正均数@） -45 -43 -6
与安慰剂相比的差异值（校正均数） -39# -37§
95%置信区间 （-61，-16） （-59，-15）
* 采用研究中最后一次观测值或给予二甲双胍补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人群
@根据基线值校正的最小二乘均值。
++与安慰剂相比，p 值<0.0001。
§与安慰剂相比，p 值<0.05。
#沙格列汀 2.5mg 给药后的 2hPPG 未进行统计差异分析。
第 2 项为期 24 周的单药治疗试验被开展用于确定沙格列汀的给药剂量范围。血糖控制不佳（7%≤A1C≤10%）的药物初治疗的 2 型糖尿病患者首先经历 2周的导入期，导入期内单盲给予饮食控制、锻炼和安慰剂。之后，共有 365 例患者被随机分为5 组，分别接受每天早晨 2.5mg 沙格列汀、每天早晨 5mg 沙格列汀、每天早晨可能需要由 2.5mg 递增到 5mg 沙格列汀、每天晚上 5mg 沙格列汀、或安慰剂治疗。试验期间，未达到规定的血糖标准的患者在安慰剂或沙格列汀治疗的基础上加用二甲双胍进行补救治疗。随机分到每个治疗组的患者数范围为71-74 例。
每天早晨5mg沙格列汀或每天晚上5mg沙格列汀治疗患者的A1C指标与安慰剂治疗组相比有显著变化（经安慰剂校正后的平均下降值分别为-0.4%和-0.3%）。每天早晨 2.5mg 沙格列汀治疗患者的 A1C 指标与安慰剂治疗组相比也有显著变化（经安慰剂校正后的平均下降值为-0.4%）。
亚洲人群沙格列汀 5mg 单药治疗试验是一项为期 24 周、国际、多中心、随机双盲、平行、安慰剂对照的 3 期研究，旨在评估沙格列汀在饮食控制和运动治疗后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受试者中的疗效和安全性，包括入选阶段、4 周安慰剂导入期和 24 周随机治疗期。本研究在下列国家的 40 家中心进行：中国（19家）、印度（8 家）、菲律宾（7 家）和韩国（6 家）。
共有 673 例饮食控制和运动治疗后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受试者（7.2%≤A1C≤10%）进入导入期，其中 568 例受试者（7%≤A1C≤10%）随机分配至沙格列汀（n=284）或安慰剂组（n=284）。研究过程中血糖未达特定目标的受试者将在沙格列汀或接受安慰剂治疗基础上接受二甲双胍补救治疗。在补救治疗前的最后一次观察值用来评估需要补救治疗受试者的有效性。
一天一次沙格列汀 5mg 治疗与安慰剂相比可显著改善 A1C、FPG 和 PPG（表4）。在双盲期间因血糖未得到控制或符合预先设定的补救治疗血糖标准的受试者比例在沙格列汀 5mg 组为 5%，安慰剂组为 10%。
表4 亚洲人群中2型糖尿病患者接受沙格列汀5mg单药治疗的安慰剂对照试验，第24周时的血糖参数（LOCF）（全分析集）
有效性参数 沙格列汀 ，5mg ，N=280 安慰剂 ，N=280
糖化血红蛋白（%） N=277 N=274
基线（均值） 8.2 8.1
自基线的改变（校正后的均数@） -0.8 -0.3
与安慰剂的差值（校正后的均数@） 0.5
95%可信区间 （-0.7，-0.3）
A1C<7%的患者达标率 45.8%§（127/277） 28.8% （79/274）
空腹血糖（mg/dL） N=280 N=279
基线（均数） 165 163
自基线的改变（校正后的均数@） -16 -3
与安慰剂的差值（校正后的均数?@） -13§
95%可信区间 （-19，-7）
2 小时餐后血糖（mg/dL） N=94 N=77
基线（均数） 276 279
自基线的改变（校正后的均数@） -50 -27
与安慰剂的差值（校正后的均数@） -24
95%可信区间 （-38，-10）
@校正基线值的最小二乘法均数
++与安慰剂比较 p 值<0.0001
§ 与安慰剂比较 p 值<0.05
在亚洲人群的沙格列汀5mg单药治疗研究中，24周随机治疗期间，沙格列汀5mg单药组和安慰剂组报告的不良事件的受试者比例相似（不包括补救治疗时或之后报告的不良事件），分别43.7%和35.9%。
联合二甲双胍治疗
在全球的沙格列汀联合二甲双胍治疗的试验中，共有 743例2型糖尿病患者参与了这项为期 24 周的、随机双盲、安慰剂对照试验，目的是评价单用二甲双胍治疗而血糖控制不佳（7%≤A1C≤10%）的患者沙格列汀联合二甲双胍较二甲双胍单药治疗的安全性和有效性。符合入选资格的患者必须服用稳定剂量（1500-2550mg/天）的二甲双胍至少 8 周。
符合入选标准的患者，首先经历 2 周饮食控制、锻炼和安慰剂的单盲导入期，导入期内患者继续接受研究前所服剂量（达到 2500mg/天）的二甲双胍治疗，该剂量在整个研究期间维持不变。导入期完成后，合格患者被随机分配到沙格列汀2.5mg 组、5mg 组、10mg 组或安慰剂组，各组患者同时给予当前剂量开放标签的二甲双胍治疗。
试验期间，未达到规定血糖标准的患者在现有的研究用药基础上加用吡格列酮进行补救治疗。不允许调整沙格列汀和二甲双胍给药剂量。 与安慰剂联合二甲双胍相比，沙格列汀2.5mg、5mg联合二甲双胍治疗后 A1C、FPG、PPG 指标均发生显著变化（表 5）。随时间变化及终点时平均 A1C变化值见图1。由于血糖控制不佳而中断治疗或需要接受补救治疗以达到规定血糖标准的患者比例，在沙格列汀 2.5mg 联合二甲双胍治疗组中为 15%，沙格列汀 5mg 联合二甲双胍治疗组为 13%，安慰剂联合二甲双胍组为27%。
表 5: 2 型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照试验，第 24 周时的血糖参数*
疗效参数 沙格列汀 2.5mg+ 二甲双胍 ，N=192 沙格列汀 5mg + 二甲双胍 ，N=191 安慰剂 + 二甲双胍 ，N=179
糖化血红蛋白（%） N=186 N=186 N=175
基线（均值） 8.1 8.1 8.1
与基线相比的变化值（校正均数@） -0.6 -0.7 +0.1
与安慰剂相比的差异值（校正均数） -0.7++ -0.8++
95%置信区间 （-0.9，-0.5） （-1.0，-0.6）
A1C<7%的患者比例 37%§ （69/186） 44%§（81/186） 17% （29/175）
空腹血糖（mg/dL） N=188 N=187 N=176
基线（均值） 174 179 175
与基线相比的变化值（校正均数@） - 14 -22 +1
与安慰剂相比的差异值（校正均数） -16§ -23§
95%置信区间 （-23，-9） （-30，-16）
餐后 2h血糖（mg/dL） N=155 N=155 N=135
基线（均值） 294 296 295
与基线相比的变化值（校正均数@） -62 -58 -18
与安慰剂相比的差异值（校正均数） -44§ -40§
95%置信区间 （-60，-27） （-56，-24）
* 采用研究中最后一次观测值或给予吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人群
@ 根据基线值校正的最小二乘均值。
++ 与（安慰剂+二甲双胍）相比，p 值<0.0001。
§ 与（安慰剂+二甲双胍）相比，p 值<0.05.
* 包括带有基线和第 24 周数据的患者
24 周（LOCF）包括了吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人群。较基线平均变
化是根据基线值校正的。
亚洲人群沙格列汀5mg 联合二甲双胍治疗试验是一项为期 24 周、国际、多中心、随机双盲、平行、安慰剂对照的 3 期研究，旨在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者中评估沙格列汀5mg联合二甲双胍的疗效和安全性，包括入选阶段、2 周安慰剂导入期和 24 周随机治疗期。本研究同时在中国（21家）、印度（7 家）和韩国（12 家）共 40 家中心进行。
共有 593 例在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人 2型糖尿病受试者（（7.0%≤A1C≤10%））进入导入期，其中 570 例受试者随机分配至沙格列汀+二甲双胍组（n=283）或安慰剂+二甲双胍组（n=287），要求受试者在入组前使用稳定剂量的二甲双胍日剂量≥1500mg 治疗至少 8 周。
符合入选标准的受试者进入 2 周饮食运动控制的安慰剂单盲导入期，此期间受试者接受 1500mg 至 3000mg 的开放标签二甲双胍治疗（中国受试者的最大剂量为2500mg）。导入期后，符合标准的受试者在目前开放标签的二甲双胍治疗基础上随机接受 5mg 沙格列汀或安慰剂。二甲双胍的剂量不允许调整。
一天一次5mg沙格列汀联合二甲双胍治疗与安慰剂联合二甲双胍相比可显著改善A1C， FPG和PPG （表6）， 在双盲期间因血糖未得到控制的受试者比例在沙格列汀5mg+二甲双胍组为1%，安慰剂+二甲双胍组为4%。
表 6 亚洲人群中 2型糖尿病患者接受二甲双胍联合沙格列汀治疗的安慰剂对照研究，第 24 周时的血糖参数（LOCF）（全分析集）
有效性参数 沙格列汀 5mg + 二甲双胍 ，N=278 安慰剂 + 二甲双胍， N=281
糖化血红蛋白（%） N=27 5 N=279
基线（均数） 7.9 7.9
自基线的改变（校正后的均数@） -0.8 -0.4
与安慰剂的差值（校正后的均数@） -0.4++
95%可信区间 （-0.6，-0.3）
A1C<7%的患者达标率 46.5%§（128/275） 30.5%（85/279）
空腹血糖（mg/dL） N=278 N=281
基线（均数） 155 160
自基线的改变（校正后的均数@） -21 -10
与安慰剂的差值（校正后的均数@） -10§
95%可信区间 （-15，-5）
2 小时餐后血糖（mg/dL） N=113 N=112
基线（均数） 261 266
自基线的改变（校正后的均数@） -36 -17
与安慰剂的差值（校正后的均数@） -19
95%可信区间 （-32，-6）
@校正基线值的最小二乘法均数
++与安慰剂+二甲双胍比较 p 值<0.0001
§与安慰剂+二甲双胍比较 p 值<0.05
在亚洲人群的二甲双胍联合研究中，24 周随机治疗期间，沙格列汀+二甲双胍组和安慰剂+二甲双胍组报告的不良事件的受试者比例相似，分别为 43.8%和 41.5%。
【注意事项】
一般情况
沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。
肾功能不全
沙格列汀用于中重度肾功能不全患者的临床试验数据有限，不推荐用于这类人群（参加用法用量和药代动力学）。
肝功能受损
沙格列汀用于中毒肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者（参加用法用量和药代动力学）。
超敏反应
在安立泽上市后使用的过程中有以下不良反应的报告：严重超敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率。如果疑有沙格列汀严重超敏反应，则停止使用安立泽，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的方案治疗糖尿病（参加禁忌和不良反应"上市后经验"）。
皮肤疾病
有报告在猴子的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤（参见药理毒理学）。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一（参照不良反应）。在糖尿病患者的日常管理中，建议）观察皮肤是否存在水泡，皮疹和溃疡。
心力衰竭
在纽约功能分级（NYHA）为I-II的患者中临床经验有限，对（NYHA）为I-II的患者使用沙格列汀的情况没有临床经验。
免疫功能低下患者
沙格列汀临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此，尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。
乳糖
安立泽含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立泽。
与已知会引起低血糖的药物合用
胰岛素促泌剂（如磺脲类）会引起低血糖。因此，与沙格列汀合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。
大血管风险终点事件研究
目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。
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【不良反应及禁忌】
在临床试验中，ONGLYZA™2.5mg和5mg的副作用总体发生率与安慰剂的70.6%相似，分别为72%、72.2%。ONGLYZA™ 5mg组最常见的不良事件（发生率≥5%且高于安慰剂组）为上呼吸道感染（7
沙格列汀
沙格列汀
.7%，安慰剂组为7.6%）、尿路感染（6.8%，安慰剂组为6.1%）和头痛（6.5%，安慰剂组为5.9%）。
在 ONGLYZA™2.5mg治疗的成人患者中，只有头痛的发生率≥5%（6.5%），而且比安慰剂组更常见。ONGLYZA™2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别有2.2%、3.3%和1.8%患者因为发生不良事件而中止治疗。ONGLYZA™组观察到白细胞绝对数均值出现与剂量相关性的下降。
【禁忌】
对二肽基肽酶-4（DPP）抑制剂有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿）的患者。
【孕妇用药】
尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。
由于动物生殖研究往往不能预示人的结果，与其它糖尿病治疗药物一样，沙格列汀只有在确实需要时，在医生指导下才能用于孕妇。
【儿童用药】
尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性盒有效性研究，不推荐儿童患者应用。
【目录】
第1页 【功能与主治】、【型号与规格】、【用法与用量】
第2页 【临床研究】、【注意事项】
第3页 【不良反应及禁忌】、【孕妇用药】、【儿童用药】
第4页 【药品相互作用】、【生产厂家】
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【药品相互作用】
CYP3A4/5 酶诱导剂 利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物 5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积（AUC）没有影响。间隔 24 小时给药，血浆 DPP4 的活性抑制作用不受利福平影响。因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。
CYP3A4/5 酶抑制剂
CYP3A4/5 中度抑制剂：地尔硫卓提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP3A4/5 抑制剂（如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此，和中度CYP3A4/5 抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。 CYP3A4/5 强抑制剂：酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他 CYP3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5 强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。
【贮藏】
常温下避光贮藏。
【生产厂家】
美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发。